Hvordan virker genene?

Publisert:13. september 2013Oppdatert:13. september 2013, 11:21

Hvordan kan genetisk variasjon fortelle oss om menneskets sykdommer, evolusjon, og migrasjoner? Og hvordan kan pakking av arvestoffet i cellekjernen gi cellene «hukommelse»? Dette er blant de spørsmål som Leonie Ringrose og Ewan Birney vil fortelle mer om i høstens to første Horisontforelesninger.

Den 26. juni 2000 holdt Bill Clinton og Tony Blair felles pressekonferanse i Det Hvite Hus for å annonsere at DNA-sekvensen til det humane genom var bestemt og resultatene ble publisert samtidig i Nature og Science et halvt år etter. Til dags dato er dette det største forskningsprosjekt innen biologi noen sinne. De to statslederne hadde skjønt den store betydningen som genomsekvensen ville få for biomedisinsk forskning og bioteknologi og de ringvirkinger dette ville få for samfunnet.

Hvor mange gener har vi?
Da genomsekvensen ble publisert og den første tolkningen gjort, kom den første overraskelsen: Det var adskillig færre gener i vårt genom enn mange hadde trodd. Med kun ca 25 000 gener, mot estimater opp mot 100 000, har ikke vi særlig flere gener enn andre dyr vi ofte sammenligner oss med. Ja, selv bananfluen, har ca 15 000 gener fordelt på sine 140 millioner basepar. Genetisk sett er vi altså ikke så overlegne som vi ofte liker å tro - i alle fall ikke når det gjelder antallet gener.

Å bestemme det eksakte antall gener i vårt genom er et annet problem. Fortsatt kan vi bare anslå dette til ca 25 000. Per 2012, var det registrert 20 687 protein-kodende gener. Dertil kommer noen tusen gener som koder for RNA-molekyler. Og man finner stadig noen nye. Hvorfor er dette så vanskelig? Vi har jo hatt genom-sekvensen foran oss i mer enn 10 år, og kvaliteten på sekvensen er blitt mye bedre siden 2001. Problemet er at, selv om vi kjenner den genetiske koden, så har vi enda ikke funnet ut i full detalj hva det er i DNA-sekvensen som bestemmer hvor et gen begynner og slutter. Det har heller ikke lykkes å lage data-program som kan regne seg nøyaktig fram til alle genene basert på DNA-sekvensen alene. Den beste måten å bestemme hvor et gen sitter krever fortsatt eksperimenter.

Dekoding av genomet
I tiden etter 2001, har forskere over hele verden deltatt i mange små og noen kjempestore prosjekter for å dekode og finne betydningen til den humane genomsekvensen. Dette er et nitid arbeid, hvor både eksperimenter og bioinformatisk dataanalyse er like viktige. Heldigvis har vi de siste 10 årene sett en kollosal teknologisk utvikling som har gitt oss metoder for å bestemme funksjonelle elementer i DNA-sekvensen i både stor skala og med høy presisjon. En av metodene baserer seg på å fange regulatoriske proteiner som er bundet til DNA, der genene reguleres. Dette har gitt oss startposisjonen til mange gener og regulatoriske elementer i DNA som styrer når og hvor i kroppens myriader av celler genene skal være på og av.

Med denne metoden og mange andre har et stort internasjonalt konsortium, ENCODE, kartlagt hundretusenvis av regulatoriske elementer og vi har fått en mye rikere beskrivelse av vårt genom. Resultatene ble lagt fram i september i fjor, med all den brask og bram som denne milepælen fortjener. Ewan Birney, som er bioinformatiker ved det Europeiske Bioinformatikkinstituttet (EBI) i Cambridge, ledet arbeidet og holder foredrag i Horisont-serien på Universitetet den 19. september.

Det digitale genomet
De siste ti årene har utvikling av ny sekvenseringsteknologi eksplodert og gitt oss svært kratige metoder for å sekvensbestemme DNA. Dette resulterer i så store datamengder at vi nærmer oss en data-teknisk vegg: det er rett og slett ikke lenger trivielt å håndtere alle data med dagens lagrings- og prosesseringsteknologi. DNA-sekvensene er i seg selv å betrakte som digital informasjon med A/T/G/C i stedet for 0/1, som i datamaskiner. Det viser seg nå at bruk av DNA og gen-teknologi i seg selv kan løse deler av datalagringsproblemet. Birney og hans kolleger ved EBI har vist at det lar seg gjøre å “kode” digital informasjon i DNA-molekyl på en måte som gir meget robust og kompakt datalagring: ved bruk av denne metoden kan en kopp full med DNA i prinsippet lagre data tilsvarende 100 millioner timer video. Med ny og enda kraftigere teknologi for sekvensering, kan dette bli en praktisk og kostnadseffektiv løsning i framtiden.

Hva kan den genetiske variasjon fortelle om oss?
I dag brukes DNA-sekvensering ofte til å bestemme genomsekvensene alle slags planter, dyr og mikroorganismer og det genereres enorme datamengder. Det er også mulig å sekvensiere DNA fra miljøprøver (f.eks. sjøvann og jord) og på den måten identifisere arter som ikke kan dyrkes i laboratoriene. Sist men ikke minst, blir genomene til tusenvis av enkelt-personer nå sekvensert.

Her kommer vi til den neste store utfordringen: å beskrive den genetiske variasjonen som finnes blant menneskene. Motivasjonen for dette er først og fremst å skaffe informasjon om det genetiske grunnlag for sykdom. Andre er opptatt av å benytte denne informasjonen til å kartlegge menneskets evolusjon og migrasjoner som har bragt oss til nesten alle verdens kriker og kroker. (Sekvensering av enkelt-personer bringer også opp mange viktige etiske og juridiske spørsmål.)

Bak alt dette lurer et annet stort spørsmål. I hvilken grad bestemer gensekvensene våre hvem vi er? Det gamle “nature-nurture”-spørsmålet. Selv om alle cellene i kroppen er utstyrt med det samme genmaterialet, er det en stor variasjon i hvilke gener som uttrykkes i de enkelte celler. Det er denne variasjonen som gir cellene sine forskjellige funksjoner og som gjør det mulig at et befruktet egg kan utvikle seg til et voksent individ. Og her er vi tilbake til å forstå hvordan genene reguleres. Hvilke regulatoriske proteiner binder hvor og når. Her er det også en betydelig grad av variasjon mellom mennesker, - og her ligger nøkkelen til å forstå både hvorfor vi er så like og så forskjellige.

Calico-katter og epigenetikk
For oss fortoner dette seg som et betydelig logistikk-problem på molekylært nivå. Hvordan i all verden går det til at hver celle i kroppen holder styr på korrekt uttrykking av alle de ca 25 000 genene til enhver tid? Nøkkelen til å forstå dette ligger i at naturen og millioner av års evolusjon har avstedkommet en sindig mekanisme som “forenkler” det logistiske problemet. Det viser seg at cellene er utstyrt med en form for “molekylær hukommelse”. Etterhvert som cellene deler seg og differensierer gjennom fosterutviklingen og i de voksne individer, så kan de “huske” hvilke gener som har vært av og på hos sine forløperceller. Helt enkelt kan vi si at celler som er på vei til å ble f.eks. nerveceller, ikke trenger alle genene som er spesifikke for lever og nyrer og de andre organene i kroppen, og vice versa. Denne “molekylære hukommelsen” handler altså like mye om å “glemme” som å “huske”: gener som ikke trengs i celle blir rett og slett permanent skrudd av. Dette kalles epigenetisk genregulering. Siden konsekvensene av disse mekanismene går i arv fra celle til celle i et individ, så kaller vi det også epigenetisk arv. Dette er tema for den første Horisont-forelesningen denne høsten. Dr. Leonie Ringrose fra IMBA-instituttet i Wien, tar oss med inn i cellenes epigenetiske landskaper og viser hvordan disse mekanismene spiller en avgjørende rolle når cellene dekoder genomet og gir opphave til alle kroppens forskjellige celletyper.

Et umiddelbart synlig og vakkert utslag av epigenetisk genregulering er de svarte, rødorange og hvite calico-kattene. Genet som styrer rød-orange pels sitter på hunkattens X-kromosom. Disse kattene er heterozygote for dette genet og har et intakt gen og et ødelagt gen. På et tidlig stadium i kattens fosterutvikling blir ett av de to X-kromosomene permanent inaktivert ved en epigenetisk avskruings-mekanisme. Dette fører til at noen av cellene beholder et X-kromosom med et aktivt gen for rød-orange pels, mens de andre sitter igjen med det inaktiverte genet. Langt mer dramatisk blir det når livs-kritiske gener er utsatt for epigenetisk nedregulering. Dette kan lede til utvikling av alvorlig sykdom.

Arv og miljø
Et meget interessant aspekt ved de epigenetiske mekanismene er at de er gjenstand for påvirking av signaler utenfra. Dette gjør det mulig for kroppen å styre genuttrykkingsmønstrene ved hjelp av hormoner og vektsfaktorer som sirkulerer i kroppen. Enda mer interessant er det at stoffer vi omgir oss med, det vi spiser og drikker, kan virke inn på genregulering og de epigenetiske mekanismene. Mon om ikke noen av svarene på “nature-nurture”-spørsmålet ligger her.

Hos planter har det lenge vært kjent at noen epigenetiske effekter kan overføres fra generasjon til generasjon. Det har nå vakt betydelig oppmerksomhet at dette også synes å kunne forekomme hos dyr, - og kanskje også hos mennesker. Dersom dette holder stikk, ser vi altså for oss at helse og miljø hos mor og far kan virke inn på genregulering hos sine barn. Det gjenstår ennå mye forskning før vi får bragt på det rene om dette er en betydningsfull mekanisme hos mennesker. Dette og andre spennende spørsmål er tema for Leonie Ringrose sin Horisont-foredrag den 12. september.

Høstens to første Horisontforelesninger:
Leonie Ringrose (IMBA, Wien) “Epigenetics: myths, mysteries and molecules” Egget, Studentsenteret, Torsdag 12. september kl 16:00.

Ewan Birney (EBI, Cambridge): “Understanding basic biology using outbred genetics” Auditoriet i VilVite, Torsdag 19. september kl. 15:00.

Mer informasjon om Horisontforelesningene